Excipients Pharmaceutiques

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Cours
Julien

Par Julien

Mise à jour le 22-03-2011

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Tout composant d’une forme pharmaceutique terminée autre que le principe actif peut, en pratique, être considéré comme excipient.

Divers fournisseurs de matières premières destinées à l’industrie pharmaceutique se sont intéressés à l’emploi qui allait être fait de leurs produits, et, dans le domaine de la fabrication des comprimés, ils ont pu constater que cette opération ne se réalisait pas sans certaines difficultés techniques. Aussi, pressentant qu’il y avait là un marché potentiel, ont-ils cherché à mettre au point des excipients qui facilitent l’opération de compression, ou améliorent les propriétés des comprimés obtenus.

 

Substance sans activité thérapeutique entrant dans la composition du médicament ou utilisée pour sa fabrication. L'excipient a pour fonction d'améliorer l'aspect ou le goût, d'assurer la conservation, de faciliter la mise en forme et l'administration du médicament. Il sert aussi à acheminer la substance active vers son site d'action et à contrôler son absorption par l'organisme. L'excipient devrait avoir une innocuité parfaite (être bien toléré) ; néanmoins certains peuvent entraîner des réactions allergiques ou des intolérances individuelles : il s'agit des excipients à effet notoire.

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Plan du document :

 

I. Les diluants

 

II. Les agglutinants ou les liants

 

III. Les lubrifiants

 

IV. Les délitants ou les désagrégeants

 

V. Les adjuvants divers

 

 

I. Les diluants

Un diluant est un excipient qu’il faut ajouter au principe actif pour obtenir une masse susceptible de donner naissance à des comprimés de poids déterminé, ils jouent un rôle de remplissage.

Les diluants occupent une grande partie du volume des comprimés, cette proportion est d’autant plus importante que les principes actifs sont plus efficaces, et ne sont par conséquent administrés qu’à des doses unitaires très faibles. Les propriétés des diluants sont donc très importantes.

Il est possible d’envisager la compression directe des principes actifs avec un seul diluant, bien choisi, pour peu que ce diluant ait, pour propriétés secondaires, un bon pouvoir liant, autolubrifiant et désintégrant.

Les diluants ayant de bonnes propriétés de compression sont répartis en divers groupes : 

• Lactose et dérivés 

• Autres oses (maltose, saccharose, sorbitol, mannitol, ...)

• Amidon et divers, 

• Cellulose, 

• Phosphate dicalcique.

 

Un bon diluant doit posséder les propriétés suivantes : 

• Comptabilité chimique avec le principe actif

• Ecoulement libre, pour permettre un remplissage régulier des matrices dans la trémie, 

• Granulométrie adaptée à celle de l'actif, afin d'assurer un dosage constant

• Absence de poussière, pour faciliter la manipulation 

• Densité élévée, pour favoriser l'écoulement et limiter la taille du comprimé,

• Cohésion, pour assurer la stabilité physique des formes solides. 

 

Pour choisir le diluant, le plus convenable il faut étudier la compression. Une manière à la fois simple et pratique : de comparer la  « comprimabilité »des excipients consiste à préparer avec différentes forces de compression des comprimés de diverses duretés radiales, et à calculer, par la méthode des moindres carrés, la relation existant entre la force de compression et la dureté des comprimés obtenus. Les différences de comprimabilité peuvent en partie s’expliquer par la différence de structure macroscopique (gros cristaux, agglomérats de petits cristaux liés par des parties amorphes). Pour connaitre convenablement un excipient, il faut quitter l’échelle macroscopique et descendre au niveau moléculaire. 

 

Les diluants les plus utilisés sont :

• dextrose : 

le dextrose α monohydrate a une bonne aptitude à l'écoulement et une faible tendance à s'agglomérer, une stabilité chimique ou physique lors de sa manutention, une solubilité dans l'eau, une blancheur et un caractère sucré sans goût anormal. Cependant, sa teneur en eau d'environ 9 % sous forme d'eau de cristallisation empêche son utilisation.

Le choix s'est alors porté sur le dextrose cristallin α anhydre, dextrose cristallin très pur ayant une faible teneur en eau. Ce dextrose α anhydre est généralement produit par dissolution dans l'eau des cristaux de dextrose α monohydrate à des températures de 60 à 65°C dans des conditions opératoires soigneusement réglées. Cependant, le dextrose α anhydre ainsi obtenu présente les inconvénients de se dissoudre relativement lentement dans l'eau et de présenter une tendance à la prise en masse au cours de sa dissolution. En effet, une partie du dextrose α anhydre se transforme, lors de cette dissolution, à nouveau en dextrose α monohydrate, qui s'agglomère et retarde d'autant la dissolution du dextrose α anhydre. Il est donc nécessaire, pour dissoudre convenablement les deux formes α monohydrate et α anhydre, d'employer de l'eau à haute température ou d'ajouter progressivement le dextrose à l'eau sous agitation. 

 

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II. Les agglutinants ou les liants

Leur rôle est de lier entre elles les particules qui ne peuvent l’être sous la seule action de la pression. Leur présence permet de réduire la force de compression. Ils sont utilisés soit à l’état sec, soit, le plus souvent, en solutions (ou pseudo solutions) aqueuses ou alcooliques. En solution, les liants sont mieux répartis dans la masse et plus efficaces.

La quantité de liants à ajouter est variable selon la nature du liant et du principe actif. Le plus souvent, le pourcentage de liant sec par rapport à la masse du comprimé est de l’ordre de 2 à 10%.

Comme liants on peut citer la plupart des excipients hydrophiles qui donnent des solutions visqueuses : gomme arabique et adragante, méthyl cellulose et carboxy méthyl cellulose, gélatine, amidons, PEG 4000 et 6000, povidone en solution aqueuse ou alcoolique et aussi des solutions de saccharose, de glucose ou de sorbitol.

Lycatab DSH est un nouveau liant de granulation humide. Lycatab DSH est un excipient d´origine naturelle, économique et prêt à l´emploi. Il est obtenu par hydrolyse ménagée de l´amidon de maïs Pharmacopée et séché par atomisation. Lycatab DSH est très soluble dans l`eau à température ambiante. Il est insoluble dans l´alcool. Lycatab DSH est stable jusqu´à une humidité relative élevée (80%) et légèrement hygroscopique par comparaison avec d´autres liants pharmaceutiques classiques. La viscosité des solutions liantes aux concentrations classiquement utilisées est négligeable. Lycatab DSH présente une excellente mouillabilité. Il peut être incorporé à sec au mélange à granuler.

 

 

III. Les lubrifiants

Le rôle des lubrifiants, dans la fabrication des comprimés pharmaceutiques est multiple, mais leur emploi se traduit parfois par des effets néfastes sur certaines caractéristiques des comprimés.

Les agents lubrifiants sont utilisés dans la fabrication des comprimés pharmaceutiques, soit pour assurer une régularité d’écoulement, soit pour atténuer les frictions au niveau de la paroi de la matrice et éviter le collage de la poudre sur les poinçons soit enfin pour améliorer les transmissions des pressions au sein de la masse de la poudre.

La lubrification est un phénomène qui fait intervenir, soit deux poudre, soit un grain et une poudre, qui sont le plus souvent fondamentalement différents par leur nature, leur densité, leur taille et leur forme, mais aussi par leur structure et leur surface externe. Ces produits sont mélangés dans des proportions et selon des conditions opératoires variables et fréquemment empiriques. Ces processus qui visent à améliorer les caractéristiques de compression des produits, se traduisent fréquemment par des effets néfastes sur les qualités des grains et surtout des comprimés notamment en ce qui concerne la dureté et le temps de désagrégation des comprimés, ainsi que le temps de dissolution du principe actif.

 

Les facteurs intervenant sur la lubrification

1. le pourcentage de lubrifiant : 

 Le plus souvent, il existe une valeur limite ce pourcentage au-dessus de laquelle les propriétés des poudres et des comprimés n'évolument pas de façon sensible. 

 

2. Temps de mélange

Le temps de mélange est un facteur prédominant. 

 

La vitesse de dissolution du principe actif est aussi affectée par le temps de mélange avec le lubrifiant. 
La durée du mélange affecte la répartition du lubrifiant et provoque une augmentation de la surface lubrifiée. 

St=Sm(1-ect)

 

Avec St la surface de séparation au temps t, 

Sm est la surface théorique maximale de séparation, 

C une constante fonction du produit à lubrifier, 

t le temps de mélange

 

En fait, cette surface de séparation est un facteur qui joue sur la dureté des comprimés, l'éjection, l'écoulement du grain, le temps de dissolution. En utilisant un test simple, tel que celui de la résistance à la rupture, il est facile d'évaluer l'influence du temps de mélange sur les propriétés des comprimés. 

 

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IV. Les délitants ou les désagrégeants

Leur rôle est d’accélérer la désintégration du comprimé donc la dispersion du principe actif dans l’eau ou les sucs digestifs. Ce sont :

• soit des produits de solubilité différente du principe actif (hydrosolubles si le principe actif est insoluble dans l'eau et vice versa). Exemples : les produits cités comme diluants. 

• soit des produits gonflant dans l'eau. Ils favorisent la pénétration de l'eau dans le comprimé puis l'écartement du grain. Pour un optinium d'action, ils sont incorporés à sec au grain juste avant la compression (proportion de 2 à 5%). Exemples : Carboxy méthyl cellulose, poudre de silice, amidons en poudre, poudre de cellulose ...

• soit des mélanges effervescents. Dans ce cas, le délitement est assuré par un dégagement gazeux qui se produit lorsque le comprimé est mis en contact de l'eau. Il s'agit du gaz carbonique obtenu en incorporant dans la masse du comprimé un carbonate et un acide organique solide. 

 

Un bon désintégrant quant à lui assurer une disponibilité rapide des substances actives, tout en présentant des propriétés rhéologiques satisfaisantes.

Les super Désintégrants, sont de nouveaux délitants qui peuvent être utilisés à des concentrations encore plus faibles que celle du classique amidon, pour cette raison, toute variation d’écoulement et de compatibilité doit être minimisée. Ces nouvelles molécules peuvent être organisées en 03 classes en se basant sur leurs structures chimiques : Amidon modifié (Amidon Glycolate de Na), Cellulose modifiée (Croscarmellose, NF), PVP à liaisons croisées (Crospovidone, NF).

 

 

V. Les adjuvants divers

Mouillants : pour compenser les propriétés trop hydrofuges de certains constituants, on peut ajouter des surfactifs comme mouillants. Mais il est à noter qu’ils peuvent avoir l’inconvénient de rendre plus difficile le dosage du principe actif.

Substances tampons : elles sont ajoutées soit pour protéger les principes actifs contre les variations du pH, soit pour les protéger de l’action hydrolysante des sucs digestifs, soit pour réduire leur action irritante au niveau des muqueuses. Exemples : sels de Ca (carbonate, citrate, phosphate, gluconate), citrate de Na, acides aminés (glycocolle), … etc.

 

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